Le Malattie Rare (RD) sono definite tali per la loro bassa prevalenza nelle diverse popolazioni anche se la loro definizione varia a seconda del continente. Ad esempio, in Europa una malattia è considerata rara quando colpisce meno di 1/2000 individui, mentre, in USA devono essere anche più rare (1/5000 individui). Esistono, inoltre, quelle che vengono definite malattie ultra rare, quelle che colpiscono meno di 1/2.000.000 di individui. È principalmente la loro rarità che le rende così difficili da diagnosticare producendo un ritardo diagnostico mediamente di oltre 5 anni.
Inoltre, la complessità dei sintomi, la sovrapposizione delle espressioni cliniche e il numero crescente di intricate osservazioni sul rapporto genotipo/fenotipo rendono estremamente difficile la diagnosi di questi pazienti. Per superare questa complessità, vengono utilizzati in clinica diversi approcci che utilizzano algoritmi e intelligenza artificiale. Si stima che circa l’80% delle RD abbia un’eziologia genetica, il che implica che i test genetici, prima o poi, potrebbero essere necessari nella vita di un paziente sia per raggiungere una diagnosi sia per valutare le implicazioni familiari, quali i rischi di ricorrenza e l’identificazione di altri membri della famiglia a rischio.
Prevalentemente, le RD si manifestano in età pediatrica, con espressione clinica che includono la disabilità intellettiva, malformazioni ed epilessia a esordio precoce, tra le altre. Possono tuttavia, esprimersi anche nell’adulto, comportando tante delle malattie neurodegenerative, diverse suscettibilità al cancro, o altre patologie relativamente più comuni (cardiomiopatie, difetti di interesse oculistico, ipoacusie etc).
Per altro, riuscire ad arrivare ad una diagnosi di RD (clinica, genetica o entrambe) non è la fine del viaggio per i pazienti e le loro famiglie, ma piuttosto l’inizio. Una volta ottenuta una diagnosi genetica, i pazienti e/o le loro famiglie hanno necessità di supporto per comprendere non solo le implicazioni della stessa diagnosi e cosa significa essere portatori un’anomalia genetica, ma anche, e talvolta è ancora più importante, adattarsi a tutti gli aspetti psicosociali che spesso ne conseguono. Inoltre, una informazione genetica è patrimonio condiviso nella famiglia, con implicazioni per i consanguinei che possono, a loro volta, portare la variante che causa la malattia. Le varianti genetiche patogenetiche, infatti, possono essere trasmesse da una generazione all’altra, anche se le malattie rare possano spesso verificarsi de novo ed il paziente essere la prima persona affetta in famiglia. La possibile ereditarietà di queste varianti ed il rischio di trasmettere la malattia alle generazioni successive comporteranno quindi supporto ed informazioni per gestire e pianificare al meglio una futura gravidanza per ridurre i rischi di avere un figlio affetto.
Questo percorso, se si è riusciti a caratterizzare una variante patogenetica che corre in famiglia, si definisce come test genetico a cascata, e può comportare costi, coinvolgere questioni culturali e sociali, implicare difficoltà di comunicazione e comprensione sia tra il medico e la famiglia, sia tra i membri stessi della famiglia. Inoltre, per alcune malattie genetiche, i modelli ereditari e i meccanismi di malattia sono complessi e richiedono la comunicazione da parte dei genetisti che, nel setting specifico di Consulenza Genetica possono avere lo spazio ed il tempo di illustrare alle famiglie, anche in incontri ripetuti, i diversi aspetti e le implicazioni del dato genetico.
Viene definita spesso come “odissea diagnostica” il processo durante il quale la maggior parte dei pazienti con una malattia rara e le loro famiglie cercano di trovarne la causa, il nome, la prognosi e il trattamento della loro malattia. Questo lungo viaggio di solito inizia con i primi sintomi e si spera (ma non sempre) si conclude qualche anno dopo, con la diagnosi della malattia. A volte è possibile ipotizzare una diagnosi su base clinica e da questa partire per test genetici mirati. Più spesso ci si deve affidare a test di screening che considerano più cause genetiche e, di conseguenza, dalle tempistiche di realizzazione difficili da prevedere. Un approccio alla diagnosi più rapida comincia a divenire possibile grazie alle tecnologie di Next Generation Sequencing (NGS) che possono prevedere l’uso di pannelli dei geni possibilmente implicati nella patologia considerata, fino al sequenziamento dell’intero esoma (WES) o dell’intero genoma (WGS). Tuttavia, questo miglioramento nell’efficienza diagnostica ha anche dei limiti, quali il costo e il tempo di analisi che può essere particolarmente lungo, soprattutto nelle strutture pubbliche, anche le più efficienti.
A tal fine, ci siamo organizzati perché sia i test genetici più semplici, sia i più complessi ed articolati percorsi di diagnosi genetica di laboratorio possano essere effettuati in tempi molto stretti, massima affidabilità tecnica e costi il più possibile ridotti.
Ciascuna tecnologia, tuttavia, anche la più sofisticata, contiene limiti. Ed è a questo punto che i consulenti genetisti forniscono un valore aggiunto. Possono esserci dilemmi etici, o difficoltà con l’identificazione e l’interpretazione di varianti di significato incerto (VUS), oppure reperti secondari e incidentali (incidental findings), magari non considerati all’inizio che non è detto si vogliano sapere, ad esempio, incompatibilità genetica della supposta paternità. Per alcuni pazienti, inoltre, e per test genetici maggiormente estesi, possono emergere varianti di rischio per lo sviluppo di malattie ad esordio tardivo, poligeniche, che comportano valutazioni per la “pesatura” di queste possibili suscettibilità con interpretazioni che devono valutare lo stato attuale delle informazioni relativamente a quei dati genetici. Percorsi da qualificare caso per caso
La consulenza genetica, fornita da genetisti clinici, è il processo comunicativo che permette alle persone di comprendere quali possono essere gli effetti di una variante genetica per la loro salute e per la loro vita più in generale, nonché per meglio adattarsi alle conseguenze mediche, psicologiche e familiari che possono seguire ad una tale diagnosi.
In consulenza genetica, quindi, si affrontano molte complesse problematiche. Le linee guida nazionali ed internazionali a riguardo indicano che, fin dai primi momenti in cui si prospetta un possibile accesso a test genetici, i pazienti dovrebbero ricevere il supporto di un consulente genetista in grado di lavorare sui dati clinici e familiari e offrire un adeguato indirizzo ai pazienti. In genere, le famiglie trovano che i consulenti genetisti siano una risorsa preziosa per facilitare decisioni complesse e vale la pena menzionare il danno che può derivare quando non viene fornita un’adeguata consulenza genetica ai pazienti con RD, che accedono a test genetici non opportunamente informati e preparati. Esiti negativi che possono tradursi in effetti psicosociali, test genetici inappropriati, errata interpretazione dei risultati o persino gestione inadeguata della malattia con conseguente angoscia, disagio e mal gestione complessiva dei pazienti e delle loro famiglie.