Nessun gene per predire il futuro?

Traduco un editoriale recentemente pubblicato sullo “European Journal of Human Genetics” (Alisdair McNeill.volume 30, pages491–492), sia per l’attenzione che prevede e richiede per test genomici sempre più richiesti, sia per la presentazione degli articoli pubblicati sull’ultimo numero della rivista (che riporto in references).

Nessun gene per predire il futuro?

La tecnologia potente ha implicitamente il potenziale di causare danni ed i test genomici non costituiscono una eccezione. In che modo, ci si potrebbe ragionevolmente chiedere, una procedura così apparentemente innocua può causare danni?

Uno dei modi può dipendere da una errata interpretazione del significato clinico di varianti genetiche e una eccessiva convinzione che da varianti genomiche possano dipendere i fenotipi. Nelle malattie rare, una variante in un singolo gene può in effetti direttamente comportare una serie di manifestazioni cliniche e determinare, ad esempio, una sindrome. Per le malattie comuni e complesse – come la cardiopatia ischemica, la depressione o il diabete – il ruolo delle varianti genetiche nella loro causalità appare invece molto meno chiaramente definito. Attualmente, molti studi combinano polimorfismi a singolo nucleotide (SMPs) identificati come associati ad un aumentato rischio di malattia in studi di associazione genome-wide (GWAS), in “punteggi di rischio poligenico”, per predire responsabilità genetiche nel determinismo di un tratto fisico (intelligenza, altezza etc), oppure nella patogenesi di una malattia multifattoriale. Più volte, tali punteggi di rischio poligenico hanno dimostrato di avere una bassa utilità ed uno scarso potere predittivo. È quindi motivo di preoccupazione che in alcuni percorsi di medicina riproduttiva si proponga di utilizzare i punteggi di rischio poligenico per identificare gli embrioni portatori di suscettibilità genetica, non solo per il rischio di malattie complesse, ma anche per caratteristiche fenotipiche che possono essere percepite come indesiderabili, per potenzialmente selezionarli ef escluderli dal trasferimento in utero. Sia la storiografia sia la letteratura di fantascienza riportano allarmanti avvertimenti contro interventi di questo tipo, dall’enorme potenziale di discriminazione e forieri di catastrofici danni sociali. Forzano et al. documentano la posizione della Società Europea di Genetica Umana nel numero di questo mese [1]  (di cui riporto la traduzione).

Nel seguito, l’editoriale riporta quindi alcune indicazioni a lavori sull’argomento di maggiore interesse scientifico per gli “addetti”

Gerring e colleghi forniscono un’interessante modifica al tradizionale approccio GWAS [2] . Hanno esaminato l’influenza dei loci di rischio GWAS sull’espressione genica (livelli di mRNA) nella corteccia cerebrale umana. Le correlazioni dei messaggeri con i fenotipi erano spesso migliori dei correlati genomici, fornendo ulteriori prove che i punteggi di rischio poligenico derivati da GWAS presentano limiti nella previsione dei fenotipi. L’articolo di Majumdar et al. evidenzia che GWAS non può rilevare tutte le variazioni del genoma predittive di fenotipi, ad esempio del caso di un polimorfismo ripetuto in tandem nel recettore della serotonina [3] . Al contrario, lo studio sull’obesità di He et al. dimostra il potere di combinare dati genomici e fenotipici insieme nella ricerca biomedica: confermando l’impatto sulla salute dato dell’aumento dell’indice di massa corporea [4] . Restuadi et al. hanno analizzato i dati GWAS su patologie del motoneurone per mostrare la sovrapposizione del rischio genetico con il livello di istruzione e il rischio di schizofrenia {5] , dimostrare la natura non specifica di alcuni loci GWAS e le limitazioni in un loro uso predittivo.

Tutto questo appare abbastanza oscuro. Concentriamoci invece sul potere della genomica per aiutare i pazienti e le loro famiglie. In primo luogo, la genomica può identificare le cause di una malattia, quando tutti gli altri approcci diagnostici abbiano fallito. Rahikkala et al. riportano una nuova serie di pazienti con varianti bi-alleliche del gene SMG9 [6] . È interessante notare che forniscono la prova che SMG9 può regolare la trascrizione ma non avere un ruolo nel “nonsense-mediated decay”. Reuter et al. riportano una sindrome da anomalia congenita multipla associata a varianti bialleliche del gene PAN2 [7] , implicato nel complesso di deadenilazione nei disturbi dello sviluppo neurologico.

È chiaro che molti medici considerano il sequenziamento dell’esoma e del genoma come strumenti diagnostici immensamente preziosi. Ma cosa pensano di questo i pazienti e le famiglie? Uno studio effettuato sui partecipanti al progetto 100.000 genomi non ha identificato un particolare rammarico nell’avere partecipato e, tuttavia, segnala una certo potenziale di conseguenze psicologiche negative [8] .

Le ricerche prospettiche su famiglie e test genetici sono state condotte principalmente in popolazioni di origine Europea occidentale. Verberne et al. riportano invece uno studio sull’esperienza di genitori nei Caraibi che hanno ricevuto una diagnosi di malattia rara nel loro bambino [9] . Alcuni dei risultati si sovrapponevano a quelli dei lavori precedenti, tuttavia, sono stati identificati alcuni temi specifici per la popolazione caraibica.

Potenzialmente tutti i medici potrebbero dover gestire un paziente in possesso di un referto con risultati accessori da test per esoma o sequenziamento del genoma. Come si potranno sentire i medici di base (medici generici) nella gestione di questi dati? Lo studio canadese evidenzia che i professionisti delle cure primarie darebbero la priorità alla gestione dei risultati che presentano aspetti pratici (che possono cioè richiedere trattamenti o test) [10] . Bisogna fare attenzione quando si comunicano i risultati genetici alle famiglie, sia da parte di medici specialisti sia da parte dei non specialisti. In una revisione sistematica Johnson et al. documentano che le persone che ricevono risultati genetici dal “significato incerto” (una VUS) spesso sperimentano un impatto psicologico negativo proprio come se avessero ricevuto una diagnosi genetica certa [11] .

Medici, pazienti e famiglie riconoscono chiaramente il valore in termini di salute dei test genomici. Ma quale è il loro valore in termini economici? Uno studio australiano stima che il sequenziamento genomico per le malattia mitocondriali (al contrario di un approccio diagnostico tradizionale che prevede una biopsia muscolare) potrebbe far risparmiare 700.000 dollari australiani all’anno [12]  e avere benefici nella limitazione di test invasivi.

La medicina di precisione richiede una corretta gestione delle condizioni genetiche. Questo mese pubblichiamo un rapporto sulla sindrome di Alport che include una valutazione sul miglioramento delle diagnosi molecolari (molecular diagnostic rate) [13] . In fine, ma non meno importante, Cabrera-Alarcon et al. propongono una nuova tecnica per classificare le varianti patogene in base alla variabilità del locus [14]  mentre Denommé-Pichon et al. descrivono l’esperienza francese del sequenziamento rapido del genoma per i neonati malati [15] .

References

1. Forzano F, Antonova O, Clarke A, de Wert G, Hentze S, Jamshidi Y, et al. The use of polygenic risk scores in pre-implantation genetic testing: an unproven, unethical practice. Eur J Hum Genet. 2021. 

2. Gerring ZF, Thorp JG, Gamazon ER, Derks EM. An analysis of genetically regulated gene expression and the role of co-expression networks across 16 psychiatric and substance use phenotypes. Eur J Hum Genet. 2022. 

3. Majumdar A, Patel P, Pasaniuc B, Ophoff RA. A summary-statistics-based approach to examine the role of serotonin transporter promoter tandem repeat polymorphism in psychiatric phenotypes. Eur J Hum Genet. 2021. 

4. He C, Zhang M, Li J, Wang Y, Chen L, Qi B, et al. Novel insights into the consequences of obesity: a phenotype-wide Mendelian randomization study. Eur J Hum Genet. 2022.

5. Restuadi R, Garton FC, Benyamin B, Lin T, Williams KL, Vinkhuyzen A, et al. Polygenic risk score analysis for amyotrophic lateral sclerosis leveraging cognitive performance, educational attainment and schizophrenia. Eur J Hum Genet. 2021. 

6. Rahikkala E, Urpa L, Ghimire B, Topa H, Kurki MI, Koskela M, et al. A novel variant in SMG9 causes intellectual disability, confirming a role for nonsense-mediated decay components in neurocognitive development. Eur J Hum Genet.

7. Reuter MS, Zech M, Hempel M, Altmüller J, Heung T, Pölsler L, et al. Biallelic PAN2 variants in individuals with a syndromic neurodevelopmental disorder and multiple congenital anomalies. Eur J Hum Genet. 2022. 

8. Peter M, Hammond J, Sanderson SC, Gurasashvili J, Hunter A, Searle B, et al. Participant experiences of genome sequencing for rare diseases in the 100,000 Genomes Project: a mixed methods study. Eur J Hum Genet. 2022. 

9. Verberne EA, van den Heuvel LM, Ponson-Wever M, de Vroomen M, Manshande ME, Faries S, et al. Genetic diagnosis for rare diseases in the Dutch Caribbean: a qualitative study on the experiences and associated needs of parents. Eur J Hum Genet. 2022. 

10. Sebastian A, Carroll JC, Vanstone M, Clausen M, Kodida R, Reble E, et al. Widening the lens of actionability: a qualitative study of primary care providers’ views and experiences of managing secondary genomic findings. Eur J Hum Genet. 2021.

11. Johnson F, Ulph F, MacLeod R, Southern KW. Receiving results of uncertain clinical relevance from population genetic screening: systematic review & meta-synthesis of qualitative research. Eur J Hum Genet. 2022. 

12. Wu Y, Balasubramaniam S, Rius R, Thorburn DR, Christodoulou J, Goranitis I. Genomic sequencing for the diagnosis of childhood mitochondrial disorders: a health economic evaluation. Eur J Hum Genet. 2021. 

13. Daga S, Ding J, Deltas C, Savige J, Lipska-Ziętkiewicz BS, Hoefele J, et al. The 2019 and 2021 International Workshops on Alport Syndrome. Eur J Hum Genet. 2022. 

14. Cabrera-Alarcon JL, Martinez JG, Enríquez JA, Sánchez-Cabo F. Variant pathogenic prediction by locus variability: the importance of the current picture of evolution. Eur J Hum Genet. 2022. 

15. Denommé-Pichon AS, Vitobello A, Olaso R, Ziegler A, Jeanne M, Tran Mau-Them F, et al. Accelerated genome sequencing with controlled costs for infants in intensive care units: a feasibility study in a French hospital network. Eur J Hum Genet. 2021.